有机催化-由核磁共振辅助的化学革命

直到20年前，人们普遍认为只有两种催化剂。金属基催化剂利用某些金属特殊的络合物形成和电子共享能力将反应物聚集在一起，促进键的断裂和形成。在生物体中，酶通过将相互作用的分子包裹在复杂的蛋白质结构中，并通过调用级联的小步骤来克服反应的能量障碍，从而达到同样的效果。

但在2000年，当本杰明·李斯特教授(当时在斯克里普斯研究所)和大卫·麦克米伦教授(当时在加州理工学院)独立开发出有机催化剂时，这种长期建立的催化观点发生了变化。它们是一种小的碳基分子，在不涉及金属原子的情况下发挥催化作用。因此，有机催化剂避免了许多金属基催化剂的毒性和成本，使化学家更容易设计出对环境友好的重要分子合成方法。

为了表彰这类新型催化剂的影响，2021年10月，李斯特和麦克米伦共同获得了诺贝尔化学奖，以表彰“不对称有机催化的发展”。50多年来，不对称催化剂一直是一个重要的研究课题，它能使反应产生比另一种产物更多的对映体，但李斯特和麦克米伦所做的是意识到催化剂可以是一种简单的有机分子。麦克米伦设计了一种胺，模仿传统的电子接受金属催化剂的性质，并用它们来催化不饱和醛和二烯之间的成环反应。¹同时，List受到生物系统的启发，发现天然存在的氨基酸脯氨酸可以催化酮和醛之间的碳-碳成键反应(称为醛醇反应)。²

但通常情况下，除了灵感和努力之外，推动科学新发现的是科学家们必须掌握的工具，这就是核磁共振进入故事的原因。

由于核磁共振在原子水平上探测化学结构的能力，它经常被用来识别各种反应的产物，包括李斯特和麦克米伦作为有机催化研究的一部分所研究的那些反应。例如，麦克米伦团队使用¹H和¹³C核磁共振来确认他们对胺催化的α-烷基化醛的开创性实验所产生的产品的身份。^3.

麦克米伦小组继续使用有机催化，不仅解决了具有挑战性的转化，如环酮的α-氟化，⁴同时也要发展在单一反应中涉及多个催化过程的方法。一种方法实现了醛的对映选择性α-苄基化，使用的激活策略不仅包括有机催化，还包括自由基介导的醇的“自旋中心移位”。⁵该小组还证明了这一概念可以进一步扩展到合并三个过程-烯胺有机催化，光氧化还原催化和氢原子转移催化-用于简单烯烃对映选择性α-烷基化醛。⁶

在上述以及更多的情况下，¹氢核磁共振通常不仅用于确定整体结构，而且用于确定产物的立体化学纯度。在产物含有多个手性中心的情况下，这通常是通过整合来自特定质子的信号来完成的，但其他技术也可以发挥作用——例如，使用核奥弗豪瑟效应来确定特定的质子-质子对是位于分子的一边还是另一边。

但是，除了用于常规的结构测定之外，核磁共振在不对称有机催化的发展中发挥了特殊的作用，这一直是List小组研究的重点。

第一个作用是提高对有机催化反应机制的理解。当李斯特第一次描述他的脯氨酸催化醛醇反应时，人们当然对了解它是如何工作的很感兴趣。八年后，德国雷根斯堡大学的Ruth Gschwind教授团队取得了这一突破，他们利用核磁共振识别了一种难以捉摸且备受争议的反应中间体。⁷通过探测反应过程中的质子交换，他们不仅证实了中间体是烯胺的预测，而且还推断出了它的立体化学和形成方式。

另一个值得注意的结果是不饱和醛的不对称氢化，由磷酸铵催化，⁸其中核磁共振显示快速双键平衡先于氢化步骤，证实了早期类似反应的观察，即起始物质的双键构型对产物的手性纯度没有影响(称为“立体收敛”)。

从那时起，已经有许多例子，其中核磁共振已被用于检查立体化学或构象的有机催化剂。List小组使用的技术集中在上述核Overhauser效应上，如对有机催化diels - alder型反应的研究所说明的那样。⁹羰基化合物的环氧化;¹⁰环氧化合物开环¹¹和氮杂环丙烷¹²碳正离子活化¹³等等。

该团队还直接研究了有机催化反应机制，使用扩散有序核磁共振波谱(DOSY)等技术来观察催化剂与其底物的关联，¹⁴所谓的“在操作中核磁共振”，用标准的核磁共振实验来跟踪原位反应，并揭示它们的动力学顺序，¹⁵和¹³C动力学同位素效应(KIEs)揭示了一个反应在关键反应位点上对一种同位素的轻微偏好。¹⁶

2013年，List团队取得了一项特别有趣的突破，他们描述了如何利用光将各种有机催化剂固定在尼龙上，并重复使用250多次，而性能几乎没有任何下降。它允许催化剂很容易地从反应混合物中回收，使更高的负载可以毫无问题地使用。

重要的是，这项研究从大多数关于有机催化的工作中脱颖而出，因为它表明，这一概念也可以应用于发生在表面上的反应，而不仅仅是在溶液中。这种多相催化剂体系很难研究，但尽管如此，核磁共振在这种情况下仍然被证明是有用的，用魔角旋转19F核磁共振来确定催化剂的原位负载。

核磁共振的一个主要优点是它本质上是定量的，可以随着时间的推移跟踪试剂、中间体、产物和副产物的浓度——正如List的团队在烯醇硅烷合成的动力学研究中所示。¹⁸

而且由于核磁共振不会破坏样品，因此不需要在传统的反应容器中进行反应。在过去的20年里，核磁共振的一个主要变化是灵敏度的提高，现在意味着典型反应浓度的样品——通常比核磁共振实验通常使用的浓度低得多——可以在普通的核磁共振管中进行研究。这使得短寿命(因此低浓度)的有机催化中间体可以在它们形成时进行研究。有几种方法可以实现这种灵敏度提升，其中一个特别有用的发展是动态核极化(DNP)，其中微波用于将自旋极化从电子转移到原子核，增加信噪比。另一种方法是使用低温探针，通过将仪器的电子设备冷却到-270°C左右来减少背景噪音。
事实上，在核磁共振管连接中运行反应的能力是通过简单地减少化学物质的使用量来改善反应的环境凭证的另一个例子。这个原理简单而有力，List最近的工作很好地证明了这一点，即将不对称醛醇反应的有机催化剂负载减少到低于1ppm。¹⁹

总之，在List和MacMillan的工作的引领下，以及核磁共振提供的原子级信息的辅助下，有机催化在过去的20年里取得了巨大的进步。通过允许研究人员识别反应产物，并在小范围内实时区分试剂的立体异构体，NMR有助于揭示和优化有机催化反应的机制。

通过这样做，将化学转化从基于金属的催化剂转向更可持续的有机催化剂应该变得更容易，同时提高化学家在社会需要的应用方面的能力——无论是发明拯救生命的药物，制造新的高性能聚合物，还是开发更有效的能量存储系统。

有关名单小组工作的更多资料，请浏览:
https://www.kofo.mpg.de/person/100093/219043

有关麦克米伦小组工作的更多资料，请浏览:
https://macmillan.princeton.edu/

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