铅优化

一旦成功地确定了先导物，先导物优化就开始将有效和安全的候选药物带入临床前阶段。相关方面，如亲和力，选择性，作用方式，可合成性和admet性质通常在多个设计-制造-测试-分析(DMTA)周期中得到改善。布鲁克的解决方案提供快速、高质量的响应，以确保在最短的上市时间内所需的dta周期中保持高迭代速度。

任何先导优化项目的关键要素是开发易于合成的化合物及其类似物。像微批合成这样的新型合成技术可以通过组合合成轻松地覆盖广泛的化学领域，但也产生了对数百万种化合物的快速分析的需求，这些化合物的体积只有几毫升。力量的rapifleX MPP完美地满足了这一需求，并以最高的速度进行筛选，以确保对化学反应的快速控制和监测。更详细的化学信息关于结构，异构化和反应控制基于更大的体积可以很容易地评估核磁共振，x射线衍射(XRD)，并与timsTOF Pro MS。单晶x射线衍射(SC-XRD) (Link5)提供了有机分子中原子的三维连通性和排列的详细图像。

为了开发更有效的配体，先导物优化的一个关键因素是建立结构-活性关系。x射线方法，例如小角x射线散射(粉煤灰)和单晶x射线衍射提供蛋白质-配体复合物结构的信息，从而提供对配体空间取向的见解，这对于合理设计更具选择性或强效的配体至关重要。与较小的蛋白质完全互补，核磁共振给出生理条件下结合和动力学的结构信息。

现代铅优化需要详细的蛋白质-分析物复合物的时间稳定性尽早。这些信息可以从动力学常数中得到，比如解离速率常数。表面等离子体共振(SPR)非常适合这个阶段，因为实时，无标签的动力学分析提供了超越亲和力或IC50的直接见解。此外，SPR - Bruker系统的高灵活性允许同时研究铅结构与多达31个靶蛋白的结合，从而深入了解特异性和选择性。
此外，SPR允许研究焓和熵的贡献，这是铅优化过程的关键特征。辅助因子和培养基条件(如组织特异性pH)对蛋白质-配体相互作用的影响可以通过SPR进一步分析。

布鲁克的质谱组合提供了与铅优化相关的额外一层洞察力。的timsTOF职业利用平行积累序列碎片(PASEF)获取方法，从而为体外作用模式研究提供高度可靠、敏感和快速的蛋白质组学见解。此外，天然质谱条件允许以正交方式研究蛋白质-配体复合物，除了亲和性，选择性和结合模式外，还提供化学计量学信息。

最终，领先优化也是由改进驱动的admet性质。布鲁克的SC-XRD, NMR, SPR和MS解决方案非常适合从与血浆蛋白的结合评估(例如半衰期增加)和代谢物分析到分布和毒理学研究的所有研究。最近，我们的MALDI-imagining在研究化合物的毒理学方面显得尤为重要。力量的磁共振质谱系统提供市场领先的分辨率，在m/z 400的质量分辨率为290,000，从而实现化合物的全面测绘。

具有优化特性的有趣的先导化合物可能会在先导优化的后期阶段使用转基因和疾病模型进行体内研究测试。通常，使用小型啮齿动物，通常需要“快照”调查，在切除的组织上进行单时间点实验。然而,力量的临床前成像系统比如BioSpec核磁共振和Skyscan微型CT可以提供疾病期间可能与分子的特定功效相关雷竞技贴吧的精确事件。Bruker的临床前平台提供了定量和精确测量解剖，功能，代谢和细胞机制的能力。与离体组织评估相比，纵向实验的实时结果可以更早地影响决策，从而确保了高数据质量。此外，动物体内时间生物标志物评估不仅减少了所用动物的总数，而且提供了完整功能器官/组织机制的信息。