利用AI加速基于nmr的蛋白质结构测定

像许多参与核磁共振(NMR)光谱学的人一样，Roland Riek教授最初对这项技术感兴趣是因为它的跨学科性质。他学过物理学，但对生物学很着迷，他选择了当时(20世纪90年代中期)横跨两个领域的唯一研究领域——核磁共振。他在瑞士ETH Zürich的K. Wüthrich教授小组的文凭工作是一个主要的动力，他说:“他们当时深入参与了这项技术的开发，他们的专业知识令人惊叹。从那时起，我就知道我想继续研究核磁共振。”

这种热情一直持续到今天。Riek教授说:“我喜欢核磁共振的原因是这项技术的多功能性和分辨率。事实上，你可以用超过200种氨基酸来研究蛋白质结构中的原子级相互作用……这很吸引人。虽然核磁共振涉及的过程很复杂，但我喜欢建立光谱揭示的挑战。”

Riek教授研究的广度也令人印象深刻，包括:以亚埃分辨率解决所谓的“多态结构”;了解帕金森病蛋白质聚集机制;研究与癌症发展有关的酶;利用化学诱导的动态核极化(CIDNP)提高核磁共振信噪比;利用细胞内核磁共振技术取得进展;并认为自聚集晶体是生命起源的一种可能机制。

尽管他每天都在忙着监督他的15-20名研究人员组成的研究小组，并为ETH Zürich的高级人物会议做出贡献，但他仍然热爱这项技术的实用方面:“大约每周一次，我参观我们的NMR设施，设置实验并分析数据，”他说。

用核磁共振观察蛋白质:拍电影还是拍快照

Riek教授说，核磁共振的一个关键优势是它能够提供对蛋白质在原子水平上行为的理解:“这有点像能够生成一部展示工厂运行的电影，但缩小了100亿倍。”

里克教授指出，这与其他方法形成了鲜明对比。“冷冻电子显微镜和x射线晶体学等方法当然有它们的价值，但使用这些方法，你只是及时获得快照——蛋白质要么被冻结在基质中，要么被固定在晶体中。这意味着你必须做大量的工作来重建整个过程。”相比之下，他说，核磁共振带来了研究蛋白质在溶液中移动时的独特能力，这为观察它们如何工作提供了许多机会:“你可以开始理解它们如何折叠，如何移动，如何与其他分子结合——这是一种令人难以置信的强大和通用的方法。”

新仪器，新方法，新见解

这种能力是由高分辨率仪器的可用性驱动的，包括2020年6月安装在ETH Zürich的Bruker 1.2 GHz NMR系统。尽管到目前为止他使用这台仪器的时间有限，但Riek教授对他所看到的印象深刻:“我对这台仪器可能达到的峰值分辨率感到惊讶，”他说。“尽管我知道理论上会发生什么，但当我第一次看到光谱时，仍然是一个很大的惊喜。”

Riek教授计划在两个主要方面使用新设备。“首先，我们想在这些高场系统上开发新方法——我们总是在突破核磁共振的界限，你永远不知道它会引向哪里。应用可能不会马上显现出来，但是有了NMR，你几乎可以保证，在适当的时候，会有一个研究领域将受益于一种新的方法。我认为这种开放式的、‘蓝天’类型的研究通常就是这样。”

“其次，我们有兴趣促进对细胞内生物分子的理解，以开发治疗帕金森病等神经退行性疾病的新方法。一旦我们了解了分子水平上发生了什么，我们就可以理性地解决这些问题，并最终开发出新的技雷竞技怎么下载术来治疗它们。”

用人工智能打破信息瓶颈

但随着这些研究的可能性出现了一个问题——数据。“生物核磁共振的进展受到数据可用性和处理时间的阻碍，”Riek教授说。“首先考虑数据的可用性，值得注意的是，在核磁共振研究的数千种蛋白质结构中，只有很小一部分的原始数据集可供其他研究人员使用。这是目前核磁共振中尚未解决的一个巨大问题。”

但是第二个困难——运行核磁共振实验和分析结果所花费的时间——是他认为可以使用快速发展的人工智能(AI)领域解决的问题。

“目前，”他说，“完全描述一个蛋白质结构需要6个月到几年的时间:进行所有的测量和分析所有的数据非常耗时，需要不断的专家判断。”他认为，这一瓶颈阻碍了该领域的进步，而且很难找到解决方案。“加快获取核磁共振数据的过程并不容易。他指出。“我们受限于培养生物介质和准备样本进行分析的需要，然后受限于运行核磁共振脉冲序列所需的规定时间。但我们能做的是更有效地利用NMR仪器的时间，简化数据分析。”

Riek教授认为，人工智能提供了实现这两个目标的途径:“通过训练算法来评估生成的结果，然后对实验进行自动更改，我们可以节省大量时间，只运行那些解决结构所必需的脉冲序列。由于仪器时间很昂贵，我们也可以在这个过程中节省资金。”Riek教授在这一领域的工作仍处于早期阶段，但他相信，一旦初步结果公布，这种方法的好处将是广泛的。

生物核磁共振数据处理的革命?

那么，Riek教授认为AI对使用NMR测定日常蛋白质结构的影响可能是什么?

他乐观地说:“想象一下，如果我们只花了两周的数据采集和五个小时的分析就能生成蛋白质结构。这在现在听起来可能有些牵强，但我认为我们可以在1-2年内看到这一点。如果是这样，我认为它将彻底改变生物化学的研究方式，加速对高度复杂生物分子的研究，突然之间使以前不切实际的事情成为可能。”
这又回到了Riek教授之前关于基础研究的意想不到的应用的观点。“你不一定能预测一种新方法会带来什么进步。在核磁共振领域，也许有一种方法可以进行实验，展示单个水分子如何与蛋白质相互作用。如果是的话，那会有用吗?也许会——但我们不试一试就不知道。”
“我认为尝试新事物是人类本性的一部分，即使你不能立即想象出应用。在科学领域，这意味着首先提出方法论，然后看看它会把你引向何方。”

合作与未来:从蛋白质结构到蛋白质动力学。

像核磁共振领域的许多研究人员一样，Riek教授的工作依赖于合作。“除了与布鲁克的科学家密切合作外，我们还与几个小组保持联系，他们从不同的角度，使用不同的分析方法，为我们的研究目标做出贡献。蛋白质本质上是复杂的目标——尤其是当你把神经退行性疾病中涉及的聚集和分解过程加入进来时。然后，必须与多个研究人员合作，使用不同的方法提取最大限度的信息。”

这是他热衷于推广的一种工作模式:“我们目前正在建立一个服务器，使我们能够向合作者提供基于人工智能的NMR服务——你上传你的NMR数据，然后你就可以得到自动生成的结构。一切进展顺利。”

随着Riek教授的团队取得的这些和其他进展，未来看起来一片光明。“在未来的几年里，我认为我们将看到大多数核磁共振研究的重点，一方面，每年确定许多蛋白质的结构，另一方面，通过将动力学测量与多态蛋白质结构确定相结合，在原子分辨率上进行蛋白质动力学，以获得蛋白质如何移动和运作的完整图像。这是一个非常令人兴奋的前景。”

有关Riek教授研究的更多信息，请访问https://chab.ethz.ch/forschung/institute-und-laboratorien/LPC.html
要了解更多关于布鲁克的核磁共振仪器，请访问//www.videcame.com/en/products-and-solutions/mr/nmr.html

Roland Riek教授

瑞士联邦理工学院(ETH) Zürich化学和应用生物科学系物理化学教授和生物核磁共振组负责人，自2007年以来一直在那里工作。在此之前，他是加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所核磁共振设施的主任。