铅优化

一旦先导物被成功识别，先导物优化就开始将有效和安全的候选药物带入临床前阶段。相关方面如亲和性、选择性、作用方式、可合成性和admet特性通常在多个设计-制造-测试-分析(DMTA)循环中得到改善。Bruker的解决方案提供快速、高质量的响应，以确保最短的上市时间所需的dmta周期中的高迭代速度。

任何先导优化项目的一个关键因素是开发易于合成的化合物及其类似物。像微批量合成这样的新型合成技术可以通过组合合成轻松地覆盖广阔的化学空间，但也产生了对数百万种化合物的快速分析的需求，其体积仅为几个nl。力量的rapifleX MPP完美地解决了这一需求，并以最快的速度进行筛选，以确保快速反应控制和化学反应情况的监测。更详细的化学信息，关于结构，异构化和反应控制的基础上，更大的体积可以很容易地评估核磁共振，x射线衍射(XRD)，并与timsTOF Pro MS．单晶x射线衍射(SC-XRD) (Link5)提供了有机分子中原子的三维连通性和排列的详细图片。

先导物优化的一个关键因素是建立构效关系，以开发更有效的配体。x射线方法，例如小角度x射线散射(粉煤灰)和单晶x射线衍射提供蛋白质-配体复合物的结构信息，从而提供配体的空间取向，这对于合理设计更具选择性或更强效的配体至关重要。与小蛋白质完全互补，核磁共振给出了生理条件下有关结合和动力学的结构信息。

现代先导优化要求尽早详细了解蛋白质分析物复合物的时间稳定性。这些信息可以从动力学常数中推导出来，比如解离速率常数。表面等离子体共振(SPR)非常适合在这一阶段，因为实时、无标签的动力学分析提供了超越亲和性或IC50的直接见解。此外，SPR Bruker系统的高灵活性允许同时研究多达31个先导结构与靶蛋白的结合，从而深入了解特异性和选择性。
此外，SPR允许研究焓和熵的贡献，先导优化过程的关键特征。辅助因子和培养基条件(如组织特异性pH值)对蛋白质-配体相互作用的影响可以通过SPR进一步分析。

布鲁克的质谱组合在先导优化过程中提供了额外的洞察层。的timsTOF职业利用并行积累串行片段(PASEF)获取方法，从而为体外作用模式研究提供了高度可靠、敏感和快速的蛋白质组学见解。此外，原生ms条件允许以正交方式研究蛋白质配体配合物，除了亲和力、选择性和结合模式外，还提供了化学计量学信息。

最终，引线优化也是由改进驱动的admet性质．Bruker的SC-XRD, NMR, SPR和MS溶液非常适合于从与血浆蛋白的结合评估(例如半衰期的增加)和代谢物分析到分布和毒理学研究的各种研究。最近，我们MALDI-imagining在研究化合物的毒理学特征方面是非常有效的。力量的磁共振质谱系统提供市场领先的> 29万质量分辨率，m/z 400，从而实现化合物的全面映射。

具有优化性质的有趣先导化合物很可能在先导优化的后期使用转基因和疾病模型进行体内研究。通常，使用小型啮齿动物，通常需要“快照”调查，在切除的组织上进行单时间点实验。然而,力量的临床前成像系统比如BioSpec核磁共振而且Skyscan微型CT可以提供疾病期间的精确事件，这些事件可能雷竞技贴吧与分子的特定功效有关。Bruker的临床前平台提供了定量和精确测量解剖、功能、代谢和细胞机制的能力。纵向实验确保了高数据质量，与体外组织评估相比，活体结果可以更早地影响决策。此外，动物体内生物标记物的暂时评估不仅减少了使用的动物总数，而且提供了完整功能完整的器官/组织的机制信息。